E- and P-selectins are essential for repopulation of chronic myelogenous and chronic eosinophilic leukemias in a scid mouse xenograft model : E- und P-Selektin spielen eine wesentliche Rolle in der Repopulation der chronischen myeloischen Leukämie und chronischen Eosinophilen-Leukämie in einem SCID-Maus-Xenograft-Modell

In chronic myelogenous (CML) and chronic eosinophilic leukemia (CEL), neoplastic cells spread via the circulation into various extramedullary organs. As E- and P-selectin constitute the starting point for the leucocyte adhesion/invasion cascade, and CEL and CML cells share many properties with normal granulocytes, we investigated the role of these selectins in CEL and CML cell expansion and organ invasion in a xenotransplantation model using scid mice. Using two human leukemic cell lines (EOL-1 and K562), we were able to show that E- and P-selectins mediate leukemia cell tethering and adherence in a laminar flow assay. While E-selectin binding depended on sialylated carbohydrate moieties, P-selectin binding was completely (K562) or partially (EOL-1) independent of these carbohydrates indicating the involvement of noncanonical selectin ligands. In a xenograft model in scid mice, both cell lines invaded the bone marrow and other organs, formed chloromas, and ultimately produced an overt leukemia. In contrast, in E- and P-selectin knockout scid mice, the cells failed to show engraftment in 8 out of 10 animals and even if they did engraft, they produced only little organ invasion and chloroma formation. Together, these data suggest that E- and P-selectins play an important role in leukemic dissemination in CML and CEL.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und der chronischen Eosinophilenleukämie (CEL) streuen neoplastische Zellen über den Blutkreislauf in verschiedene extramedulläre Organe. Da E- und P-Selektin den Startpunkt der Leukozytenadhäsions-/Invasionskaskade bilden und CEL- und CML-Zellen viele Eigenschaften mit normalen Granulozyten teilen, untersuchten wir die Rolle dieser Selektine bei der Ausbreitung und Organinvasion der CEL und CML-Zellen in einem Xenotransplantationsmodell an SCID-Mäusen. Anhand von zwei humanen Leukämiezelllinien (EOL-1 und K562) konnten wir im Flussversuch zeigen, dass E- und P-Selektin Tethering und Adhäsion von Leukämiezellen vermitteln. Während die E-Selektin- Bindung von sialylierten Kohlenhydratresten abhing, war die P-Selektin-Bindung komplett (K562) bzw. partiell (EOL-1) unabhängig von diesen Kohlenhydraten, was auf die Beteiligung von nicht-kanonischen Selektinliganden hindeutet. In einem SCID-Maus-Xenograft-Modell drangen beide Zelllinien ins Knochenmark und in andere Organe ein, bildeten Chlorome und führten schlussendlich zu einer manifesten Leukämie. Im Gegensatz dazu konnten die Zellen in E- und P-Selektin-Knockout-SCID-Mäusen in acht von zehn Versuchstieren nicht anwachsen. In den verbleibenden zwei Tieren waren nur wenige kleine Chlorome und Organinvasionen vorhanden. Zusammengefasst legen diese Daten nahe, dass E- und P-Selektin eine wichtige Rolle bei der Ausbreitung von CML und CEL spielen.